ADC药效学评价_ADC药代动力学评价_ADC安全性评价-w66国际·利来生物医药

解决方案
ADC药物的研究没有固定的研究方案，由于偶联方式、药物结构的差异化，每个ADC药物的临床前研究都存在着不同的挑战和难题。w66国际·利来在ADC的临床前一体化研究方案制定中与客户深入交流，科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果提交到客户手上。
截至2022年底，w66国际·利来承接的IND申报类生物药大项目已经100多项，包括单抗、双抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合蛋白等。截至2024年6月底，w66国际·利来已成功助力28个ADC药物获批临床，并有20多个ADC项目在研。
Payload (50+)：DX8951f, SN-38, DM1, DM4, Exatecan, Dxd, MMAE/MMAF, Tubulysin M, PBD dimer, Seco-Duocarmycin MA, PNU159682, Doxorubicin analog等；Linker (200+): 具有多种Cleavable和uncleavable、亲水性和疏水性以及新型Linker，如：Gly-Gly-Phe-Gly,VC-PAB, SMCC, N-SMP等；Payload+Linker (30+): SN-38-PEG-PAB, DXD-GlyGlyPheGly, DXD-VCPABDM1-SMCC, DM1-SPP, DM4-SPDB, MC-VC-PAB-MMAE/MMAF, MC-Val-Ala-PBD, VC-PAB-Dolastatin 10等；w66国际·利来已完成毒素小分子：DM1，MMAE、Exatecan、Dxd，SN38等；w66国际·利来已完成靶点：Her2、Her3、Trop2、Claudin 18.2、CD33、Muc1、FR等；w66国际·利来有着开发并验证针对不同靶点分析方法的丰富经验，能够有效根据需求分析靶点的表达水平、以及靶点可及性，为靶点的选择提供建设性意见。

ADC Payloads 合成
w66国际·利来的化合物库中有多种不同作用机制的化学ADC payload分子供客户备选，同时可以定制合成客户所特定需要的一种或几种ADC抗肿瘤化学药物。
w66国际·利来的ADC payloads分子库可以有效解决细胞毒素的选择难题，在ADC payloads分子库中有w66国际·利来药物发现团队积累了多种不同作用机制、不同种类的细胞毒素可供客户选择，同时可以定制合成客户所需要的一种或几种ADC细胞毒素，满足数量上的需求。通过自研和对外合作，w66国际·利来可以提供所有已经上市ADC药物的6种毒素可以提供已经上市ADC中毒素的衍生物达20种以上可以合成自研类毒素。微管蛋白抑制剂/稳定性破坏剂DNA合成抑制剂拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂
推荐阅读：一文读懂：抗体偶联药物（ADC）
ADC偶联策略
ADC 的三个主要组成部分是抗体 (Antibody)、连接子 (Linker) 和有效载荷（Payload）。
抗体负责靶向结合，可以是单克隆抗体、Fab抗体、双特异性抗体或纳米抗体。连接子连接抗体和payload。分为可切割和不可切割两种类型。连接子是ADC稳定性的关键，负责何时释放有效载荷。Payload通常是一种具有明确作用机制的高活性毒素分子。对肿瘤细胞具有一定的杀伤作用。
基于半胱氨酸的ADC偶联
提供5 mg、50 mg、500 mg等抗体量级的偶联服务，实验周期：2-4周。QC方法包括SEC、HIC、LC-MS/MS等。DAR值≈4。提供其它偶联方法的开发服务。
ADC药物体外研究
w66国际·利来拥有300种以上的肿瘤细胞系，多种可供选择的ADC靶蛋白表达阳性和阴性的肿瘤细胞。并且提供靶点过表达细胞系构建服务，可以为客户提供多种已知靶点的旁观者效应分析服务。此外，w66国际·利来生物团队拥有丰富的细胞标记经验及基于FACS的细胞活力分析能力。
ADC结合能力测试
A: 将HER2 ADC (BB-1701和DS-8201) 与N87细胞共孵育，然后进行FACS分析。
B：将HER2蛋白固定在M5芯片上，将DS-8201梯度稀释后注入芯片，通过Biacore 8K分析HER2和DS-8201的结合亲和力。
流式细胞术分析ADC与抗原表达细胞的结合能力（图A：HER-2 ADC DS-8201、BB-1701与BT-474细胞结合能力测试）。 SPR分析ADC与抗原蛋白的结合能力（图B：DS-8201与HER2蛋白结合测试）。提供ELISA, HTRF等其它方法的结合能力测试。
ADC内吞实验
OVCAR-3 细胞与 FITC 标记的 ADC 孵育 24 小时，再与 Lyso-Tracker 和 DAPI 一起孵育，然后通过共聚焦显微镜进行分析。
w66国际·利来可提供ADC荧光标记服务 (如ADC-FITC，ADC-Cy5等）。利用共聚焦显微镜分析抗体内吞（与溶酶体标记lyso-tracker共染色分析内吞部位）。利用荧光Western或流式分析内吞效率。
细胞毒性测试
ADC, 裸抗及payload与靶细胞共孵育，通过CCK-8、CTG、MTT等方法测试各个待测物对肿瘤细胞的毒性。
（图：ADC,裸抗及payload对NCI-N87及HCT116细胞的生长抑制曲线）
细胞周期检测
MV-4-11细胞(人髓性单核细胞白血病细胞)和PC-3细胞(人前列腺癌细胞)用Compound A处理并用PI染色，进行基于FACS的细胞周期分析。数据显示Compound A显著阻断MV-4-11细胞周期，对PC-3细胞没有太大影响。说明Compound A具有适应症特异性。
细胞凋亡实验
MV-4-11细胞用Compound A处理并使用 PI/Annexin V染色，然后进行 FACS 分析。数据显示Compound A促进MV-4-11细胞凋亡。
ADC药理学研究
靶抗原结合活性靶抗原相关药理作用 (如:ADCC，CDC) 小分子化合物及活性代谢产物的作用机制(关注ADC与裸抗、游离小分子化合物或药理活性代谢物之间的药理作用差异，以及抗原表达水平对药理作用的影响) 内化、装解以及裂解后主要的游离小分子化合物的效应
ADC 药效学评价
ADC的动物体内药效试验是ADC研究中一项重要的药理参数，它直接反映了ADC的功效并影响临床试验设计。w66国际·利来致力于为客户提供成熟的评估ADC体内药效的肿瘤模型，在AAALAC认证的环境下完成模型动物的建模和饲养，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。
目前w66国际·利来已建立六大类近300种的肿瘤评价模型，能覆盖大部分常规肿瘤疾病。 ADC药物评价模型: 转基因模型、异种肿瘤移植模型、同种肿瘤移植模型、PDX模型、人源化肿瘤移植模型、原位移植模型。多种实验动物：啮齿类（小鼠/大鼠、兔子）；非啮齿类（比格犬、小型猪、非人灵长类动物）。
通过MC-VC-PAB或PY-VC-PAB连接子使纯化的人源化抗EGFR单克隆抗体(RC68）与MMAE偶联生成RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE。RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE的体内抗肿瘤活性检测通过w66国际·利来进行。BALB/c裸鼠皮下移植H125细胞，当肿瘤长到 100-300 mm3 时，将小鼠随机分组并每周用指定药物进行静脉给药。通过测量肿瘤体积和小鼠体重从而衡量每种药物对的影响。10 mg RC68-MC-VC-PAB-MMAE或RC68-PY-VC-PAB-MMAE 给药处理后显著抑制小鼠H125肿瘤的生长，且不影响小鼠体重。

ADC 药代动力学评价

由于ADC药物组成成分复杂，其PK特性必须借助多个分析物的评估，因此增加了分析的难度。w66国际·利来在ADC药物的体内分析中为各种ADC组分分析物提供了多种高质量的测试方法，通过分析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。

待测物	描述	常用分析方法
Conjugated Antibody	至少偶联一个药物的抗体	LBA
Total Antibody	全部偶联、部分偶联以及未偶联的抗体	LBA
Small Molecules	游离或被释放的药物小分子及其代谢物	LC-MS/MS
ADA	可特异性结合ADC分子及其部分结构的抗体	LBA

ADC药代动力学评价.jpg

药代及毒代测试
ADA免疫原性的测定

开发优质稳定的分析方法，最终能得到ADC和总抗体相关性很好的试验结果。
对标国际实验标准，与美国实验室得出结论高度一致。
得益于先进的实验设备和优质稳定的分析方法，不仅能够对标国际实验标准，得到与美国实验室结论高度一致的结果，而且最终能得到ADC和总抗体相关性很好的试验结果。
免疫原性测试是生物药的重要测定指标，需在研究的各个阶段全程把控。生物药的免疫原性可能会导致ADC在体内的快速清除，影响其PK特征和相关的分析。不仅如此，免疫原性可能还影响到ADC药物的有效性和安全性。
为确保ADC药物抗体筛选结果的精准性和有效性，w66国际·利来免疫原性研究四大平台为抗体免疫原性的检验提供了多种技术方案，最大程度满足客户的不同需求。
w66国际·利来免疫原性研究四大平台：

ADC安全性评价

w66国际·利来毒理研究部遵循ICH指导原则 S6和S9，结合每一个项目的具体情况定制个性化的安全性评价方案，提供符合NMPA、FDA、OECD、TGA等国际GLP标准的安全性评价服务，包括：

单次和重复给药毒性试验（伴随毒代动力学研究）；

安全药理（包括组织交叉反应）；

免疫原性检测。

服务特点

一站式整包服务
所有研究均在同一园区内实验室有序完成，切实保证实验进度和项目沟通的高效性，占据数据获取和评估的行业优越性。
数次成功的研究经验
ADC药物组成相对复杂且目前尚无针对ADC 药物的指导原则，所以从降低研发风险角度考虑，选择有临床前研究经验的研发合作伙伴，就显得尤为重要。
w66国际·利来特色研究平台
蛋白质/抗体药代动力学研究平台生物技术药物非人灵长类安全评价专业技术服务平台同位素药物代学研究专业技术平台

服务案例

w66国际·利来助力百奥泰治疗新冠肺炎的双特异性中和抗体药物注射用BAT2022获批临床.jpg

w66国际·利来助力百奥泰治疗新冠肺炎的双特异性中和抗体药物注射用BAT2022获批临床

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w66国际·利来助力首款国产靶向叶酸受体FRα-ADC注射用BAT8006获批临床.jpg

首款国产靶向叶酸受体FRα ADC注射用BAT8006获批临床

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w66国际·利来助力多禧生物第四款ADC药物DXC007获批临床.jpg

w66国际·利来助力多禧生物第四款ADC药物DXC007获批临床

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FAQs

常用的单克隆抗体(McAb)制备技术

(1) 杂交瘤技术，包括嵌合抗体制备技术
(2) 筛库，包括噬菌体、抗体库技术和核糖体展示技术
(3) 基因小鼠制备抗体技术
(4) 单细胞筛选技术
w66国际·利来助力的ADC药物研发项目有哪些？

截至2024年8月，w66国际·利来已成功助力28个ADC药物获批临床，包括：
Muc1 ADC
2021年6月，多禧生物用于治疗晚期实体瘤的1类ADC药物注射用重组人源化抗MUC1单抗-Tub201偶联剂获批临床。这是国内首款获批临床的Muc1-ADC药物。w66国际·利来在Muc1新药研发中，提供了包括药效、药代及安全评价等全套临床前研究服务，助力项目成功获批临床。
DXC007
2021年12月，多禧生物DXC007项目成功获批临床试验。该药适应症为成年人中最常见的急性白血病——复发/难治急性髓系白血病（AML）。在DXC007的研发中，w66国际·利来提供了包括药代、安全评价及SEND转化服务，助力项目成功获批临床。在药代试验中，w66国际·利来为DXC007的各种ADC组分分析物提供了多种高质量的测试方法和可靠优质试验数据。在安全性评价试验中，w66国际·利来毒理研究部遵循ICH指导原则S6和S9，结合DXC007项目具体情况，定制了个性化安全性评价方案，为其提供符合NMPA、FDA等国际GLP标准的安全性评价服务。
BAT8006
2022年4月，百奥泰注射用BAT8006获批临床，用于治疗晚期实体瘤。这是首款国产进入临床的靶向叶酸受体α（FRα）的ADC。BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8006体内外药理研究中都表现出高效的抗肿瘤活性，同时具有很好的稳定性和安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。w66国际·利来科研骨干依托成熟的ADC临床前研发服务平台，汲取多年在ADC药物临床前研发领域的实战技术和经验，遵循ICH指导原则S6和S9，结合BAT8006项目的具体情况，为其定制了个性化的安全性评价方案，攻克了药物抗体比(DAR)、稳定性带来的复杂性和多样性等难题，全力保障BAT8006安全性评价试验高效、高质的研发，为其顺利获批临床提供了专业保障。
KM501
2023年3月，轩竹生物及其旗下全资子公司轩竹康明生物KM501获得临床试验批件。KM501是全球首个完全敲除岩藻糖的双抗ADC药物，适用于治疗HER2阳性/表达、扩增或突变的局部晚期/转移性实体瘤，包括HER2低表达的相关晚期肿瘤。KM501为靶向HER2两个不同结构域双特异性抗体ADC偶联物。w66国际·利来作为轩竹生物的合作伙伴，为KM501提供了符合GLP规范的临床前研究服务，包括药代动力学研究和安全性评价。
HB0052
2023年11月，华奥泰收到美国FDA通知，同意公司研发的靶向CD73抗原的第三代ADC项目HB0052进入临床试验，这是华奥泰生物首款获得FDA批准进入临床的ADC项目。HB0052是基于华奥泰抗体偶联药物平台研发的首款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的First-in-Class创新型免疫抑制靶点的ADC，具有双重抗肿瘤机制，在多个实体瘤适应症具有应用潜力。作为华奥泰的合作伙伴，w66国际·利来依托抗体药物偶联物研发服务平台及其专业的技术能力和丰富的项目经验，为HB0052的研发提供了符合GLP规范的药代、安评试验，保障项目高质高效推进。
SIBP-A17
2024年2月，国药集团中国生物上海生物制品研究所自主研发的第二款I类创新型ADC药物 SIBP-A17获得国家药品监督管理局临床试验批准通知书。该产品拟用于在晚期恶性实体瘤患者中开展临床试验。w66国际·利来作为上海生物制品研究所的合作伙伴，为SIBP-A17的研发提供了药代动力学和安全性评价等临床前研究服务。这是w66国际·利来在ADC领域助力研发成果快速落地的又一个成功案例。

w66国际·利来(中国)最给力的老牌

ADC药物

ADC安全性评价

Muc1 ADC

DXC007

BAT8006

KM501

HB0052

SIBP-A17